孫英賢：新型降壓藥物研究與應用進展
高血壓是最常見的心血管病，是全球範圍內的重大公共衛生問題。世界範圍內約有10億高血壓患者，每年導致710萬例心血管死亡，2025年其患病人數將增至15.6億。在我國，高血壓患病率持續增長，估計現患高血壓2億人。心腦血管病死亡居我國居民死亡首位原因，心腦血管病的發生和死亡一半以上與高血壓有關，控制高血壓是防治心腦血管病的關鍵。據估計，平均每降低2mmHg的收縮壓可以使得心血管死亡風險降低7％，使卒中死亡風險降低10％。長期以來，高血壓治療以藥物為主，並逐漸形成了包含利尿劑、β－受體阻滯劑、α－受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在內的六大類降壓藥物及其不同組合。近年來在新藥研製上，除了以上傳統六大類降壓藥有新的突破，其他全新降壓機制的新型降壓藥物也有重大進展。
一、血管緊張素受體－腦啡肽酶雙重阻滯劑
LCZ696是一類全新的降壓藥物，屬於血管緊張素受體－腦啡肽酶雙重阻滯劑，由沙庫必曲（Sacubitril）和纈沙坦（valsartan）按照1:1摩爾比構成的複合物。LCZ696通過LBQ657和纈沙坦協同互補，達到對腦啡肽酶和血管緊張素受體的雙重阻滯。沙庫必曲的代謝產物LBQ657可以抑制腦啡肽酶的活性，而增加了循環中鈉尿肽的含量。鈉尿肽可以引起血管擴張，增加腎小球濾過率，減少由腎臟分泌的腎素量，尿鈉和尿量增加，減輕心肌肥厚和心肌纖維化。纈沙坦是血管緊張素受體阻滯劑，減輕血管緊張素所引起的血管收縮和對心肌細胞的毒性作用。
2010年Lancet一項研究比較了LCZ696和纈沙坦對輕中度高血壓的降壓效果,結果顯示，在LCZ696各劑量組與相應纈沙坦劑量組比較中，採用LCZ696治療後的平均坐位收縮壓及舒張壓比纈沙坦有更顯著的降低，並且耐受性較好。而2017年最新研究報道相較於纈沙坦，LCZ696短期的利鈉利尿作用更強，更能有效地降低亞洲人群鹽敏感型高血壓患者的診室血壓和動態血壓，同時明顯降低血漿NT－proBNP水平。
另一項研究進一步發現LCZ696較安慰劑能顯著降低24小時動態血壓和脈壓，與氨氯地平合用能能夠顯著降低單用氨氯地平無法控制的高血壓。今年PARAMETER study第一次報道了針對老年收縮期高血壓或動脈硬化患者[5]，與ARB類相比，LCZ696能更有效地降低診室及動態中心動脈壓和上臂血壓。至於副作用，高血壓患者長期（有研究報道52周）服用LCZ696總體上是安全和耐受良好的，與安慰劑和ACEI/ARB相比，LCZ696不會增加藥物不良反應比如死亡、血管性水腫、低血壓、高鉀血癥。
二、直接腎素抑制劑
2006年美國食品藥品管理局批准上市的阿利吉倫是第一種口服生物可利用的直接腎素抑制劑，具有口服吸收好，選擇性高，半衰期長等特點，可以減少血漿腎素的活性，從而減少通過血管緊張素轉換酶（ACE）和ACE非依賴途徑形成血管緊張素II，達到從源頭上阻斷了RAS。涉及超過12000名高血壓患者的II期和III期臨床研究表明：阿利吉侖在這些劑量下能長期的有效降壓以及有良好的安全性和耐受性。在單次和多次口服給藥之後，阿利吉侖抑制血漿腎素活性高達80％。 當將阿利吉侖與單獨應用增加血漿腎素活性的藥物聯合給藥時，包括利尿劑（氫氯噻嗪，呋塞米）、血管緊張肽原酶抑制劑（雷米普利）和血管緊張素受體阻滯劑（纈沙坦），儘管血漿腎素濃度進一步增加，但觀察到血漿腎素活性仍降低。此外，停止治療後，血漿腎素活性抑制和降壓作用能持續2－4周。
但是，隨著ALTITUDE、ASTRONAUT和ATMOSPHERE試驗的提前終止或結果發佈，阿利吉侖在高心腎事件風險的2型糖尿病患者和心衰患者中的應用受到打擊並開始跌落。2011年12月，諾華公司宣佈因ALTITUDE試驗中阿利吉侖治療組患者不良事件（非致死性卒中、腎臟併發症、高鉀血癥和低血壓）增加且未觀察到患者明顯獲益。ESC建議，對於高心腎事件風險的2型糖尿病患者，不支持在標準治療方案RAS抑制劑基礎上加用阿利吉侖。更加不幸的是，ACC2016年會上，ATMOSPHERE團隊公佈發表在《新英格蘭》上的研究結果，與單用依那普利治療相比，聯合應用阿利吉侖與依那普利未能產生更多獲益。而聯合治療會使低血壓、腎臟損傷、高血鉀等副作用增加。歐洲心衰雜誌更是發表題為“阿利吉侖在心衰治療領域的末路”的評論文章，認為，在依那普利治療基礎上加用阿利吉侖並不能進一步降低主要終點事件發生率，但不良反應事件卻有所增多，結合近年來的研究結果，阿利吉侖在心衰治療的臨床應用價值進一步降低。雖然阿利吉侖在心衰治療領域的應用受到重創，但其仍然是一類降壓效果較好的降壓藥物。
三、新型降糖藥物的降壓作用
迄今為止，美國FDA只批准兩種藥物具有降低2型糖尿病患者心血管風險的適應證，及恩格列淨（鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT－2）抑制劑）與利拉魯肽（胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)類似物）。隨著此類新型降糖藥物的問世，為2型糖尿病患者的藥物治療帶來新的思路，同時研究發現此類降糖藥能夠降低2型糖尿病患者的心血管事件風險。關於SGLT2的獲益機制仍然莫衷一是，血糖水平的降低肯定不是心血管事件減少的主要原因，降壓作用可能是其獲益的主要原因之一，降壓作用通過滲透利尿作用、促進尿鈉排洩和減輕體重實現。《2017 拉丁美洲動脈高血壓及相關併發症管理指南》推薦SGLT2抑制劑用於高血壓伴有糖尿病的患者。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，共納入2313例確診糖尿病與高血壓的患者，結果顯示與安慰劑組相比，坎格列淨100mg組收縮壓降低3.3 mmHg,坎格列淨300mg組收縮壓降低4.9 mmHg（p<0.05）。2017年《新英格蘭》雜誌上也發表了一篇納入10142例伴有高危心血管危險因素的2型糖尿病患者的臨床試驗，結果同樣顯示與安慰劑組相比，坎格列淨組收縮壓降低3.93 mmHg，舒張壓降低1.39 mmHg（p<0.05），而嚴重不良事件還相對較少。但是FDA曾發表黑框警告，坎格列淨使腳趾、足及腿部截肢風險增加，該藥物對骨代謝的影響值得進一步關注。
另一種新型降糖藥物度拉糖肽（胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動劑），早在2014年Hypertension雜誌上發表的一篇試驗，納入正在口服至少一種降糖藥的糖尿病患者，血壓介於90/60mmHg到140/90mmHg之間（可口服少於3種降壓藥），隨機分成安慰劑組、低劑量（0.75mg）、高劑量(1.5mg)三組，監測動態血壓並隨訪26周。結果顯示：1.5mg組度拉糖肽（Dulaglutide）具有顯著降低收縮壓、增加心率的作用。
至於利拉魯肽（胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)類似物），一項著名的國際多中心雙盲安慰劑對照的大型研究（LEADER）發現，利拉魯肽(Liraglutide)具有降低收縮壓，增加心率的作用。該藥可以通過擴張血管與利鈉作用降低血壓，這可能是心血管獲益的重要機制之一。還具有減輕體重的作用，降壓作用獨立於體重的下降，抑制左心室重構、增加心排量、保護左心室功能，改善胰島素敏感型等作用。但是，關於利拉魯肽的降壓作用，也有一些臨床試驗得出了不同的結果。一項針對2型糖尿病和穩定性冠心病患者的研究，以二甲雙胍為基礎治療，隨機分為安慰劑對照組和利拉魯肽組，進行12周+12周的交叉設計研究，並記錄各組基線和結束時的動態血壓，最終分析並沒有發現利拉魯肽降低血壓的作用。另外一項3周+3周的交叉設計的臨床試驗發現利拉魯肽雖然可以增加尿鈉的排洩，但是動態血壓監測並沒有發現收縮壓的差異，而舒張壓和心率有小幅上升，差異顯著。因此，新型降糖藥物發揮心血管保護作用的機制尚未明確，其降壓作用值得進一步關注，也需要更多的臨床試驗或研究證實。
四、高鉀血癥治療藥
2015年10月美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Patiromer用於治療重度高鉀血癥。血液中鉀濃度過高可改變心臟節律，引發各種危險，甚至是致命性的。高鉀血癥通常發生在急性或慢性腎臟疾病或心臟衰竭，特別是正在服用腎素－血管緊張素－醛固酮系統抑制劑來調節其血壓和體液平衡的患者。該藥的問世對提供給高鉀血癥患者的選擇性治療方案十分重要。而且，在Patiromer的臨床應用研究中驚喜的發現其出色的降壓作用。2015年JAMA雜誌上一項涉及歐洲48家中心的隨機臨床試驗，入選eGFR為15－60 mL/min/1.73m2和血清鉀水平>5.0 mEq/L的306例2型糖尿病門診患者，與基線相比，使用Patiromer治療52周後，血壓明顯下降。其中，輕度高血鉀患者，收縮壓平均下降18.4 mmHg，舒張壓下降8.5 mmHg；中度高血鉀患者，收縮壓平均下降15.0 mmHg，舒張壓下降9.1 mmHg。而不良反應包括低鎂血癥、輕度至中度低鉀血癥、噁心、嘔吐和便祕。有研究者稱“積極治療高鉀血癥可能對糖尿病腎病頑固性高血壓的管理具有重要作用”。
五、高血壓疫苗
目前處於臨床和臨床前研究的高血壓疫苗有Ang I－R、CYT006－AngQβ、AngII－KLH、pHAV－4AngIIs、ATRQβ－001和ATR12181，能夠與Ang II結合，高血壓動物對Ang II產生強烈的抗體反應，從而降低血液中血管緊張素的含量，實現降低血壓的目的。最新日本學者研究報道接種AT1R–PspA疫苗後，SHR大鼠隨著周齡增長平均收縮壓低於同周齡的對照組，對AngII刺激的敏感性降低，同時血漿AngII水平增高，而醛固酮水平降低。目前，高血壓疫苗治療尤其對那些服藥依從性較差的患者有好處。儘管目前高血壓傳統治療方法比較成熟，但問題是有不少病人未能堅持規律服藥，導致血壓波動，甚至引發險情。相比之下，疫苗的有效時間可達幾個月，降低了服藥依從性差可能導致的風險。但是，高血壓的發病機制存在多樣性、複雜性，目前的疫苗只是針對腎素血管緊張素這一作用機制，對於其他類型、其他發病機制的高血壓尚不能確定是否有效。因此這種療法既不能取代健康的生活方式，也不能完全取代其他藥物。對於疫苗降低血壓的作用機理還有待進一步摸清，與此同時，需要更大樣本的多中心臨床研究結果。
六、腸道微生物菌群
腸道微菌群在維持全身和腸道免疫系統中起著重要的作用。腸道是一個主要的器官，因為其中的菌群的數量和組成隨著宿主的年齡、飲食、生活方式和疾病狀態而改變。最近有研究表明腸道菌群失調和高血壓、肥胖、糖尿病和代謝綜合徵相關。有研究報道與對照組相比，高血壓前期和高血壓患者的腸道微生物的豐富度和多樣性有所下降，在健康相關的細菌種群減少的同時，中間普氏菌和克雷伯氏菌等細菌過度增長，疾病相關的微生物功能也逐漸表現出來。而且，高血壓前期和高血壓患者的腸道具有非常相似的微生物特點，其宿主代謝的改變與腸道菌群失調密切相關。進一步研究發現，採用糞便移植技術，將高血壓人類捐贈者的腸道菌群移植到無菌小鼠，最終觀察到移植後的無菌小鼠血壓的升高，以及腸道微生物對宿主的動脈壓力的直接影響。
綜上所述，新型降壓藥的出現在已有的經典降壓藥物的基礎上提供了更多和更優的選擇，提高高血壓患者的控制率，加強靶器官保護作用，減少高血壓併發症，達到高質量降壓目的。但是，與此同時，一系列新藥的副作用以及安全性都值得重視，無論是單獨使用還是聯合使用，在降低血壓的同時是否能降低不良事件以及副作用的發生還需要更多的臨床研究去揭示，在臨床上針對不同情況的患者才有更精準恰當的治療選擇依據。
作者：陳銀濤 孫英賢