作者: 走進心時代
作者語
痛風，是由於長期高尿酸血癥導致尿酸鈉(MSU)晶體沉積在關節內而造成的一種常見的關節炎症疾病。痛風會導致反覆發作的急性關節炎，非常痛苦，長此以往可能導致關節破壞。此外，痛風還與導致其他合併症，特別是心血管疾病和慢性腎病(CKD)。
秋水仙鹼、非甾體抗炎藥和皮質類固醇藥物在過去相當長一段時間佔據了痛風治療藥物的主角地位，但治療痛風的新作用機制藥物不斷湧現，特別是降低尿酸(針對尿酸合成和代謝)類的藥物，已逐漸成為痛風治療舞臺的主角，本文通過比較現有各類降低尿酸藥物的臨床有效性和安全性，和正處於開發階段的新藥，展示降低尿酸藥物的今天和明天。
現有的降低尿酸藥物療法
1. 黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOIs)
黃嘌呤氧化酶抑制劑在痛風的長期治療中處於中心地位。
XOI代表藥物：別嘌醇(1966年上市)和非布司他(2008年在FDA和EMA上市)。
(1)別嘌醇
別嘌醇過去是一線降尿酸(ULT)的痛風治療藥物，在體內轉化為活性代謝物羥嘌呤醇，羥嘌呤醇可以可逆地阻斷黃嘌呤氧化酶。其臨床有效性數據主要來源於非布司他(FACT，APEX和CONFIRMS)和Lesinurad (CLEAR研究)進行的關鍵臨床試驗研究。在臨床研究中一般都將別嘌醇作為陽性對照藥物。在這些研究中，別嘌醇的最大劑量為300mg/天。臨床研究結果顯示，只有不足一半的別嘌醇治療患者達到了低於360μM (6.0mg/dL)的SUA(降低血清尿酸)水平，表明別嘌醇常規使用的結果是不理想的。對於沒有腎損傷的患者，大多數國家藥品監管機構允許使用更高的劑量，即日劑量800或900mg，但實際上很少使用這種劑量，主要是擔心會出現不良事件。
其他涉及別嘌醇的隨機對照試驗的受試人群規模要小得多。包括：
①一項較小規模的研究比較了苯溴馬隆和別嘌醇。在該研究中，300mg別嘌醇組的8/31名患者在2個月時達到了低於300μM (5mg/dL)的SUA目標，並且在接下來的2個月中對未達標的受試人群給予雙倍劑量(600mg/天)。4個月隨訪結束時，78％ (21/27)受試者的SUA水平低於300μM (5.0mg/dL)。
②最近一項對1732例接受別嘌醇至少6個月的大型隊列研究結果顯示，在接受高於日劑量300mg的受試者中，54.1％的受試者達到了低於360μM (6.0mg/dL)的SUA水平。
③在英國由106名受試者組成的研究結果顯示，300mg別嘌醇常常不足以達到SUA目標，但是當中位日劑量為400mg時，92％的受試者達到了低於360μM (6.0mg/dL)的SUA水平。
涉及非布司他的研究表明，300mg別嘌醇具有類似於40mg非布司他的有效性。另有研究表明高達600mg/天的別嘌醇具有與200mg/天的苯溴馬隆具有相似的有效性。
使用別嘌醇的主要問題是耐受性，特別是可能威脅生命的別嘌醇過敏綜合徵(史蒂文斯-約翰遜綜合徵，中毒性表皮壞死鬆解症，以及嗜酸性粒細胞增多和全身症狀綜合徵的藥物反應)。亞洲和非洲裔、腎功能不全、使用高劑量別嘌醇和存在HLA-B58：01等位基因患者的安全風險顯著升高。
(2)非布司他
非布司他是一種新的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑。在大型隨機對照試驗(FACT，APEX和CONFIRMS)中，比較了非布司他與別嘌醇和安慰劑的有效性。這些研究結果顯示，非布司他能夠達到將SUA水平降低至低於360μM (6.0mg/dL)的目標。FACT試驗的主要終點為在最近3個月內SUA達到低於360μM (6.0mg/dL)的水平，接受80mg和120mg非布司他的患者中達到主要終點的人數分別為53％和62％，而別嘌醇組僅為21％ (p<0.001)。在CONFIRMS試驗中探索了非布司他的心血管安全性，該試驗為別嘌醇和非布司他提供了令人放心的心血管事件數據。在非布司他早期開發階段，有一些非布司他與別嘌醇有效性比較的研究，但後來，這種探索性研究就比較少了。如上所述，這些RCT中頭對頭比較的解釋是有限的，因為別嘌醇的劑量從未被正確的優化或恰當的規定。
對於CKD患者，非布司他的肝臟代謝就顯得特別有意義。但應注意的是，對於CKD 4 (eGFR<30mL/min)或更差的患者，非布司他也不適用。然而，也有公開的研究報告了非布司他對於CKD4和更嚴重的患者的令人放心的數據。
2. Uricosurics類藥物
根據美國和歐洲指南，推薦單獨使用Uricosurics類藥物作為二線治療或與XOI聯合使用。
Benzbromarone是一種比丙磺舒更有效的ULT，但是它的使用受到嚴重肝毒性的阻礙，這也是它在許多國家從市場上被召回的原因。
Lesinurad是2015年底獲得FDA和EMA批准的一種選擇性尿酸鹽轉運蛋白1 (URAT1)抑制劑。II期臨床試驗結果顯示，Lesinurad所有劑量組在4周時顯示出顯著的應答率。在隨機III期CLEAR-2試驗中，使用別嘌醇≥300mg(中度腎損害時為≥200mg)，初始SUA水平高於6.5mg/dL (≥387μmol/ L)和在前一年有過2次及2次以上痛風發作的歐洲痛風患者被招募入組，進行了為期12個月的臨床試驗。Lesinurad的使用劑量為200和400mg，在6個月時達到SUA目標的患者比例明顯高於別嘌醇組(分別為55.4％、66.5％和23.3％，P<0.0001))。在美國臨床試驗(CLEAR-1)中也取得了類似的結果。
Lesinurad的II期臨床研究提出了對於肌酐水平升高的擔憂，特別是在高劑量組中，希望在大多數情況下是可逆的。這一安全性信號在重複的III期研究中也被觀察到，發現400mg Lesinurad組中的腎臟不良事件增加，而在200mg組中沒有發現腎臟不良事件，因此200mg也是Lesinurad與XOI組合使用的批准劑量。
3. Pegloticase
Pegloticase是一種哺乳動物重組尿酸酶，在RCTs中具有很強的降低尿酸作用。尿酸酶將尿酸轉化成更易溶解的尿囊素。
涉及212位痛風患者的兩個重複III期臨床試驗結果顯示，所有難治患者的SUA水平在24h內降低到6.0mg/dL以下，說明Pegloticase具有有效的作用。在整個研究中，每週一次輸注Pegloticase 8mg，SUA水平持續低於6.0mg/dL的患者比例較高，為61.2％；而每四周一次輸注8mg的相對應的患者比例為51.2％。10例接受Pegloticase治療的患者的雙能量計算機斷層掃描隨訪結果顯示，3個月內的痛風石清除率達94.8％。藥物顯著降低SUA水平的高效力也解釋了大量患者(75-81％)在治療期間經歷的痛風現象。Pegloticase的主要副作用是多達一半的患者會發生輸注相關反應，這可能是由於產生了抗藥抗體。目前Pegloticase只有在美國和加拿大上市，用於治療常規方法(例如XOI或Uicosurics)難治的痛風患者。
未來的降低尿酸藥物
● 託匹司他(Topiroxostat)是由日本富士製藥研發的新型的高選擇性、可逆性XOI。2013年6月28日在日本批准上市用於痛風及高尿血酸症。在III期試驗中顯示出與200mg別嘌醇具有非劣效性。儘管作為對照藥物的別嘌醇的使用劑量適中，但在日本人群中顯示出顯著的治療反應，兩組均獲得高於70％的高反應率。由於託匹司他的有效性似乎不受腎損害的限制，因此它可能是一個未來有希望的XOI替代藥物，具有廣闊的市場前景。
● Arhalofenate是URAT1抑制劑和具有潛在雙重活性(抗痛風發作和ULT)的PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)調節劑。在IIb期臨床試驗中，與安慰劑組和每天接受300mg別嘌醇對照組相比，Arhalofenate顯示出了適度的效果。800mg劑量的Arhalofenate與300mg劑量的別嘌醇相比，顯著降低痛風發作。需要進行該藥物與XOIs聯合使用和推薦緩慢增加別嘌醇劑量的進一步試驗。開放式II期試驗研究了與非布司他的聯用，並顯示出這兩種藥物的加和效應。
● Verinurad (RDEA3170)是一種URAT1抑制劑，旨在成為“第二代治療藥物”。 目前正在進行與別嘌醇和非布司他聯用的II期臨床試驗(NCT02498652和NCT02246673)。
● UR-1102是一種選擇性的URAT1抑制劑，在猴子體內比苯溴馬隆具有更高的促進尿酸排洩效果，同時具有較低的被認為與肝毒性有關的線粒體毒性。目前II期臨床試驗(NCT02290210)正在進行中。
● Pegsiticase是一種新的聚乙二醇化尿酸酶，具有低免疫原性，可以採用皮下注射途徑給藥，已成功在犬科動物中進行了試驗，試驗還在繼續進行中。目前已完成兩項I期研究(NCT02464605和NCT02648269)，痛風患者正在進行II期研究(NCT02959918)。
● 其他具有不同靶點的藥物正在開發中(Ulodesine、KUX-1151、RLBN1001和Levotofisopam)，但沒有任何正在進行的試驗或已發表的證據。