晚期腫瘤，最怕遇到的事，是一開始就無藥可用。還有一種情況是面臨一堆選擇，然而怎麼選，選擇的正確與否對疾病治療至關重要，就怕一步錯，步步錯。

作為常見的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患友，可用藥物一籮筐，但不知道選哪個。可能對於只有一次選擇機會的人來說，真可謂是個大難題！

近日，阿斯利康的非小細胞肺癌三代靶向藥物奧希替尼（Osimertinib，AZD9291，商品名：泰瑞沙®）被FDA授予了突破性療法認定資格。獲此殊榮的原因是它在一線治療EGFR突變非小細胞肺癌上強勢“碾壓”了當前的標準治療方法，有可能成為肺癌一線治療的新“霸主”。

▲ 泰瑞沙®（Osimertinib）

奧希替尼我們還不算陌生，之前代號9291，三代靶向藥物，不僅可以克服一代靶向藥的耐藥，而且有效率還很高，在二線領域，奧希替尼早就自帶“萬丈光芒”。在二線戰場上“獨孤求敗”的奧希替尼，繼續力爭上游，在一線戰場上發光發熱。

這究竟是讓我們陷入更困難的選擇境地，還是給了一劑“解藥”？

用數據來說話！

這個數據來自一項代號FLAURA的研究，這是一項III期隨機、雙盲臨床試驗，就是說數據的可靠性很高，一共有556名之前沒有接受過任何系統治療的EGFR突變陽性（19號外顯子缺失和L858R突變）局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者參與了研究。這些患者是按1:1隨機分為兩組：奧希替尼治療組（n=279，80mg/天，口服）和標準治療組（n=227，吉非替尼250mg/天或厄洛替尼150mg/天，口服），這些患者每天就是口服藥物，觀察療效。

研究者們想要看這些藥物對於患者疾病的控制情況，患者總體生存時間，疾病控制時間以及腫瘤的縮小情況等（主要終點：無進展生存期（PFS），次要終點是總生存期（OS）、緩解持續時間（DOR）和客觀緩解率（ORR）等），從而知道奧希替尼是否真的能“超越”原來的一線用藥。

療效

首先是疾病的控制指標——無進展生存期，標準治療組中患者中位無進展生存期（PFS）為10.2個月（即一半的患者腫瘤無進展持續時間超過10.2個月），但是奧希替尼組達到了史無前例的 18.9個月， 奧希替尼組患者疾病進展的風險降低了54%，這意味著奧希替尼比原來的藥物增加了長達8.7個月的腫瘤穩定時間。

▲ 上圖顯示為兩組患者無進展生存曲線圖，不同顏色代表不同分組，生存曲線是一個逐漸下降的曲線，每下降一點，代表患者疾病進展（在總體生存的統計曲線中，每下降一點，則代表患者死亡），所以，曲線下降越慢，說明藥物治療效果越好，上圖中橙色曲線明顯下降更慢，所以橙色線奧希替尼組有明顯疾病控制優勢。

不僅如此，有腦轉移的患者，接受奧希替尼治療，患者無進展生存的獲益也優於標準治療（15.2個月 VS 9.6個月），這也再次證實了奧希替尼穿透血腦屏障的良好效果。

對於入組時未出現腦轉移的患者，奧希替尼組患者的無進展生存期也有明顯改善（19.1個月 VS 10.9個月）。而且初步統計也發現，奧希替尼治療組患者出現中樞神經系統進展（包括原發疾病進展和新發病灶轉移）的風險也更低。

至於最終評判指標-總生存期（OS）數據目前還不成熟。截止目前只有25%的患者達到了研究者設計的OS終點，剩餘患者還需要進一步收集數據，才能對總生存期進行分析。但是根據初步觀察，奧希替尼組患者是有總生存期獲益的（HR=0.63；95%CI：0.45-0.88；P=0.0068）。

在腫瘤縮小情況方面，從客觀緩解率（ORR）指標看，奧希替尼組患者為80%，標準治療組為76%；

具體療效如下表所示。

▲ 注：N/A是指數據尚未出來。

其他治療指標還有：

中位緩解持續時間（DOR），奧希替尼組患者為17.2個月，即腫瘤縮小的患者中，一半的患者腫瘤縮小持續時間超過了17.2個月，而標準治療組只有8.5個月，也就是說奧希替尼組是標準治療組的2倍還多！

中位總治療時間，奧希替尼組為16.2個月（0.1-27.4個月），也是說一半的患者可以堅持服用奧希替尼超過16.2個月，而標準治療組只有11.5個月（0-26.2個月）。

不良反應

不良反應，奧希替尼也比吉非替尼或厄洛替尼小很多。

奧希替尼的不良反應與之前的研究相一致，≥3級不良反應(AE) 的發生率很低。值得一提的是，出現3級以上不良反應說明症狀比較嚴重，日常生活應已經受到影響，患者需要住院治療或者對症治療，那麼3級不良反應發生率低就意味著需要住院治療或者對症治療的機會就比較小。

在奧希替尼組中，最常見的 AE 是腹瀉（58%）和皮膚乾燥（32%），≥3級AE的患者有34%，13%因不良反應中止治療。

而標準治療組中，最常見的 AE 是腹瀉（57%）和皮炎痤瘡（48%），≥3級AE的患者有45%，18%的患者因不良反應中止治療。

奧希替尼出現肝功能損傷的機率也要低於標準治療組（奧希替尼 VS 標準治療，AST升高：18% VS 59%， ALT升高：13% VS 53%）。

由於奧希替尼組更長的持續緩解時間，所以用藥的持續時間接近標準組兩倍，在這種情況下副作用控制的還這麼好，著實難能可貴。

由此可以看出，奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC優點在於：

整體有效率更高；

藥物耐受性更好；

控制原有中樞神經系統轉移或預防新發轉移效果更優；

數據似乎分分鐘都在告訴我，這可能是一劑“解藥”，一線治療終於不用選來選去了，就選這個是最好的！那麼，問題就來了，奧希替尼使用耐藥後怎麼辦呢？先把好東西用上，還是好東西留在後頭，哪個可以讓疾病穩定控制更長時間呢？

對這種情況我們簡單分析一下：

如果一線用奧希替尼進行治療，優點是：所有EGFR突變的情況我們都可以用，而且，治療後無進展生存期長達18.9個月。但是缺點是，奧希替尼耐藥後，就只能選擇化療或者基因檢測看是否有其他基因突變靶點可以用靶向藥物進行治療，一般來說，二線的治療可維持疾病不進展的時間在4~6個月左右，當然，如果發現有針對奧希替尼常見耐藥位點特異性新型靶向藥物，那這個時間是有可能延長的。但就目前而言，一線奧希替尼+各種二線的方案，算下來一般能維持22.9-24.9個月左右，大概2年。

如果是二線使用奧希替尼，優點是：一線標準治療耐藥後還有的選擇，而且一線標準治療的無進展生存期加上二線治療的無進展生存期合起來為：10.2+10.1=20.3個月，比一線用奧希替尼還要長。但是缺點是，不是所有的人都這麼幸運，只有50%左右的情況有這種機會，剩下的情況50%患者可能無法通過使用奧希替尼獲益，就只能用化療或者基因檢測看是否有其他基因突變靶點可以用靶向藥物進行治療，這樣可能疾病能夠維持不進展的時間在4~6個月左右。如果是一線標準靶向+各種二線方案，可能獲得的維持時間一半可能是20.3個月左右，不到兩年，而還有一半可能只有14.2-16.2個月，連一年半都不到。

注：以上的時間只是根據以往的情況觀察預估，並非代表個人的真實情況，我們也相信每個人的疾病情況不同，所以治療的效果也會各部相同，而且這個時間是代表所有接受這種療法的人中，有一半的人會超過這個疾病控制時間。

難題似乎終於被奧希替尼化解，但生存並不是簡單的數字相加，同時一線奧希替尼用藥也帶來了更多新的未知問題，這些問題可能還需要更多的試驗結果出來才能回答。

總之，在這次FLAURA試驗中，奧希替尼憑藉良好的生存優勢和安全性繼續戰勝了一線標準治療，“獨領風騷”，接下來獲得FDA批准可能也是水到渠成的事。

那麼，既然奧希替尼一線對於所有EGFR突變陽性患者都可使用，接下來該選擇哪個靶向藥物我們還是需要多方考慮的。綜合藥物療效、副作用，甚至花費等各種因素，你會如何選擇呢？